Calatrava è nato a Benimámet, nei pressi di Valencia, dove ha frequentato la Scuola di Arti e Mestieri e la Scuola di Architettura. Dopo la laurea, nel 1975, si è iscritto alla Scuola Politecnica Federale di Zurigo per conseguirne una seconda, in Ingegneria Civile. In questi anni Calatrava subisce l'influenza dello svizzero Le Corbusier, la cui cappella Notre Dame du Haut gli permette di esaminare come le forme complesse possano essere comprese e generate in architettura. Nel 1981, dopo aver completato la tesi di dottorato "Sulla piegabilità delle strutture" ("Zur Faltbarkeit von Fachwerken"), ha iniziato l'attività professionale di architetto ed ingegnere aprendo uno studio a Zurigo. Lo stile di Calatrava combina una concezione visuale dell'architettura all'interazione con i principi dell'ingegneria; i suoi lavori spesso sono ispirati alle forme ed alle strutture che si trovano in natura. Ha inoltre disegnato numerose stazioni ferroviarie. Per quanto primariamente noto come architetto, Calatrava è anche scultore e pittore e sostiene che l'architettura sia un combinare tutte le arti in una sola.